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产能转移 吡喹酮唯我独大

归档日期:06-19       文本归类:绦虫      文章编辑:爱尚语录

  【慧聪制药工业网】吡喹酮上市使用至今已有30多年历史,多年来,吡喹酮一直作为抗血吸虫病的主力药物和抗其他寄生虫的有效药物在临床一线应用,为人类健康起到了重要的作用。

  吡喹酮最先由Seubere等人于1975年首先合成,德国默克(即现在的默克雪兰诺)和拜耳两药厂成功开发出药物制剂。1980年德国默克公司以商品名“Cesol”率先上市的吡喹酮,目前已在全世界范围内广泛应用。吡喹酮上市后,因其高效、低毒、抗寄生虫谱广、口服方便等特点,深受患者欢迎,销售额不断增加,市场占有率迅速扩大,很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。除用于人体外,它也广泛用作动物、家禽等的抗寄生虫治疗。

  吡喹酮又名环吡异喹酮、8440,为广谱抗寄生虫病用药,其抗蠕虫谱很广,对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外,它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。毋庸置疑,吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破,现在,它仍是治疗多种寄生虫病的首选药物。

  《中国药典》自1985年版以来,修订的历版均将吡喹酮收载其中,同时亦被收载于美国、英国等许多国家的药典以及《欧洲药典》、《国际药典》等。目前,吡喹酮已被列入我国《基本医疗保险及工伤保险药品目录》中抗吸虫病药物的甲类品种。多年来,每当我国长江流域以及其他南方广大地区遭受洪水袭击后,吡喹酮作为预防和治疗血吸虫的一线药物,均发挥了很大的作用。

  目前,全世界有多家公司生产吡喹酮,如德国默克、拜耳、Miles、韩国大宇等,产量最大的是拜耳公司,年产量达50多吨。但是,近年来因环保等各种原因,这些公司的产量均有不同程度的减少甚至停产。前几年,吡喹酮全世界年总产量为200吨左右。

  我国于1977年研发成功吡喹酮并开始临床试验,1982年正式投放市场。30余年来,我国吡喹酮年生产能力和产量均稳步上升。20世纪80年代,我国吡喹酮年生产能力不到20吨,年产量仅为10余吨,到20世纪90年代,年生产能力达到30多吨,年产量20余吨。20世纪末,我国吡喹酮的年生产能力已达到近50吨,年产量为35吨左右。多年来,南京制药厂、上海制药六厂为吡喹酮的主要生产企业,年产量和出口量占据全国80%以上的份额。21世纪以来,江苏、浙江、安徽等地有多家企业先后投入吡喹酮的生产,前些时候,浙江海正药业又与国外合作,兴建了年产40吨规模的吡喹酮生产线,这使我国的年生产能力增至150余吨,年产量80余吨,从而成为世界吡喹酮的主要生产国。

  现在全国共有吡喹酮生产批准文号25个,其中吡喹酮片剂生产批准文号有18个,吡喹酮原料药生产批准文号7个,原料药主要生产企业有:南京制药厂、浙江海正药业、常州亚邦制药、上海新华联制药、绍兴民生医药、江苏红豆杉药业、安徽省润康药业等。

  此外,全国还有多家化工企业也生产吡喹酮原料药作为兽用药并出口,如石家庄嘉一药业和上海嘉一药业最近共同打造了国内规模最大的吡喹酮原料药产销集团。

  

  长期以来,吡喹酮在国内市场销售较稳定,通常为10~20吨。在南方血吸虫病多发地区遇到大水灾的年份,吡喹酮的销售量就会猛增甚至翻番。因此,多年来,我国吡喹酮的对外出口依赖性很强。20世纪90年代中期以前,因受到韩国等国外产品的挑战,出口不畅。1993~1995年间,每年出口量仅为10吨左右。此后,我国吡喹酮出口量不断增长,1996~1998年,年出口量达20吨左右;20世纪末,出口量有较大增长,达到30多吨;21世纪初,我国吡喹酮出口量又有大幅增长,突破了40吨,现在出口量达60余吨。

  长期以来,国内外生产吡喹酮一直采用德国拜耳公司的老工艺。该工艺步骤较长,有7~8步反应;收率较低,总收率仅为15%左右。生产中要用到氰化物、环己亚酰氯等剧毒化学品和高污染物,毒性较大。同时,生产中的高压加氢操作过程,危险性大,易发生事故。而且,三废排放量大,环保治理费用高。

  多年来,人们一直在研究吡喹酮合成新工艺,近年来已取得不少成果。2002年,韩国科技人员研究出一项新工艺,并在韩国申请了专利。该工艺以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料,反应减少到4~5步,革除了氰化物等。然而该工艺也存在一些缺点,如反应活性低,需要在较高温度下进行,会引起副反应,中间体不稳定等,不利于工业化生产等。

  2005年,我国江苏工业学院单玉华等人对吡喹酮合成工艺进行了改进,提出了一项新工艺,并和宜兴市新宇化学品厂共同申请了中国发明专利——吡喹酮合成工艺(专利号:CN1683346)。该发明专利对吡喹酮合成工艺进行了改进,以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇及环己甲酰氯为原料,经缩合、环化、酰化合成吡喹酮。该方法原料价廉、易得、低毒,生产安全、工艺简单;氨基乙酰卤盐酸盐与β-苯乙胺缩合,活性适中且收率较高;卤代乙醛缩醇与中间体A的反应,因其中卤素易于脱除,反应易于进行,对提高收率也有利。其次,该发明合成反应条件缓和,常压操作,操作安全,合成步骤简洁,总收率可超过50%;并且合成过程排放废物少,污染小,是一种清洁高效合成工艺,生产成本可降低30%左右。

  最近几年,我国科技人员更是加大了吡喹酮工艺的技术创新和技术改进工作,取得了不少成绩,仅中国发明专利就有多项。如上海万祥实业科研人员蒋中良的发明专利:“一种吡喹酮的制备方法”于2009年6月3日公开(专利号:CN101445507)。该发明涉及一种吡喹酮的制备方法,包括如下步骤:(1)将异喹啉、氰化钠或者氰化钾和三乙胺或者吡啶加入反应器中反应,得到黄色固体为第一步产物;(2)将第一步产物加入高压氢化釜中,在催化剂的作用下通入氢气反应得到第二步产物;(3)将第二步产物和乙酸乙酯,搅拌溶解后加入无水碳酸钾或者无水碳酸钠,然后在室温搅拌下滴加氯乙酰氯,室温搅拌反应得到固体为吡喹酮的粗品,经无水甲醇重结晶后得到精品。与现有技术相比,该发明具有缩短反应流程,降低能耗,提高总收率等优点。

  浙江金伯士药业的宋苗根等人的发明专利“一种吡喹酮的制备方法”于2011年6月15日公开(专利号:CN102093346A)。

  

  该发明属于抗寄生虫药物领域,制备方法包括了如下步骤:采用邻溴乙基苯乙酮为起始原料,依次与乌洛托品、N-氯代琥珀酰亚胺、乌洛托品、环己基甲酰氯、氢气和氯乙酰氯反应,最后进行成环反应制得吡喹酮产品。该发明提出了一条全新的合成路线,所用原料来源广泛充足,价格便宜、反应条件温和、工艺简单,各步反应均为常规操作,降低了生产成本,并避免了使用昂贵或毒性大的原料和苛刻的反应条件。

  吡喹酮除了在合成工艺上有一些创新外,在制剂等方面也有新进展。目前我国临床应用的吡喹酮制剂主要是口服片剂,最近我国一些科研单位开始研制吡喹酮注射剂,并取得了一定进展。此外,以前人们使用的吡喹酮为其消旋体,近来有单位研发出左旋体吡喹酮。经研究证实,用左旋体吡喹酮代替消旋体吡喹酮治疗血吸虫等疾病,治疗效果更好,副作用更小。(吡喹酮市场前景分析见下期)

  30多年来,吡喹酮一直作为抗血吸虫病和其他多种寄生虫的有效药物在临床一线应用,其问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破。随着全球原料药产能的大转移,我国已成为世界吡喹酮的主要生产国

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